HER2陽(yáng)性乳腺癌具有惡性程度高、易復發(fā)轉移、總體預后較差的特點(diǎn)，未及時(shí)治療的肝轉移乳腺癌患者的生存期僅4-8個(gè)月^[2]，亟待新型治療方式為患者帶來(lái)更好的預后。MRG002作為我國自主研發(fā)的靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由靶向HER2的單克隆抗體MAB802與微管蛋白抑制劑單甲基澳瑞他汀E（Monomethyl auristatin E，MMAE）通過(guò)可裂解的Vc連接子偶聯(lián)而成。

中國人民解放軍總醫院江澤飛教授、中山大學(xué)孫逸仙紀念醫院劉強教授等國內知名乳腺專(zhuān)家攜手開(kāi)展了一項單臂、開(kāi)放標簽、多中心、Ⅱ期臨床研究，評估MRG002在曲妥珠單抗和TKI治療失敗后的肝轉移乳腺癌患者中的療效和安全性，入組患者至少接受過(guò)兩線(xiàn)抗HER2治療（包括曲妥珠單抗和TKI）且最近一次治療期間或之后證實(shí)腫瘤疾病進(jìn)展。MRG002以2.6 mg/kg每3周給藥一次，直至治療結束、開(kāi)始新的抗腫瘤治療、撤回知情同意或死亡。主要研究終點(diǎn)為獨立評審委員會(huì )（IRC）評估的客觀(guān)緩解率（ORR），次要研究終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、緩解持續時(shí)間（DoR）、總生存期（OS）和安全性。

本研究共入組102例女性患者，中位年齡53歲（范圍：26~73）；ECOG評分0分44例，1分58例；免疫組化（IHC）3+ 40例（39.2%）、IHC 2+/FISH+ 56例（54.9%）、IHC 1+/FISH+ 6例（5.9%）；患者既往均經(jīng)歷過(guò)HER2-單克隆抗體和抗HER2-TKI藥物治療（其中經(jīng)吡咯替尼治療94例，占比92.2%）、既往經(jīng)歷2線(xiàn)治療39例（38.2%），3線(xiàn)28例（27.5%），≥4線(xiàn)35例（34.3%），中位治療線(xiàn)數為3（范圍：2-10）。

患者基線(xiàn)

截至2024年7月19日，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為14.8月（范圍：0.4-27.2），有5例（4.9%）患者的治療時(shí)長(cháng)超過(guò)2年。IRC基于RECIST v1.1評估的ORR為60.8%（95%CI：50.6-70.3），疾病控制率（DCR）86.3%（95%CI：78.0-92.3）。

患者較基線(xiàn)緩解狀況

mPFS為8.6月（95%CI: 6.9-11.9），mDoR為9.4月（95%CI: 6.2-16.8），mOS為19.8個(gè)月。亞組分析顯示：IHC3+，2+/FISH+患者的ORR分別為70.0%和60.7%，mPFS分別為11.9月和7.7月。

Kaplan-Meier estimates of progression-free survival mPFS

Kaplan-Meier estimates of duration of response mDoR

安全性方面，最常報道的不良事件主要包括白細胞計數降低、中性粒細胞計數降低、AST升高、ALT升高，多為1-2級，經(jīng)對癥治療后均可痊愈；≥3級治療相關(guān)不良事件為中性粒細胞減少、白細胞減少、周?chē)窠?jīng)病變等，通過(guò)支持治療大部分可恢復正常，未影響后續治療，未見(jiàn)新的安全信號。

綜上，MRG002在治療曲妥珠單抗和抗HER2-TKI失敗的HER2陽(yáng)性肝轉移乳腺癌中展現出顯著(zhù)的抗腫瘤活性，患者耐受性良好，安全性可控。MRG002有望成為這部分患者新的治療選擇。

乳腺癌轉移的主要部位是肝、肺、骨、腦，其中約40-50%為肝臟轉移^[3]，且5%-12%的乳腺癌復發(fā)主要部位在肝臟^[4]。未及時(shí)治療的肝轉移乳腺癌患者的生存期僅4-8個(gè)月^[2]。乳腺癌肝轉移不僅是常見(jiàn)的轉移部位，還是乳腺癌常見(jiàn)的致死原因之一^[5]。隨著(zhù)近年來(lái)的研究進(jìn)展，化療、放療、靶向治療、內分泌治療等不同聯(lián)合治療方式的普及，乳腺癌肝轉移患者的預后有了一定的改善，但經(jīng)過(guò)積極治療后的平均生存期仍然僅有14~22月^[6]。關(guān)于肝轉移的發(fā)病機制及治療一直是乳腺癌研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)，改善乳腺癌肝轉移的治療效果是改善乳腺癌患者預后的重要方向。

《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）乳腺癌診療指南（2024）》^[7]指出，HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線(xiàn)治療I級推薦治療方案為T(mén)HP方案（紫杉類(lèi)藥物+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）或者TH+吡咯替尼（紫杉類(lèi)藥物+曲妥珠單抗+吡咯替尼）。本研究前瞻性的設計充分考慮到中國現行臨床實(shí)踐，納入曲妥珠單抗、TKI類(lèi)藥物（92.2%為吡咯替尼）經(jīng)治患者，符合我國臨床實(shí)踐，極具參考價(jià)值。

本次SABCS大會(huì )所公布的MRG002-009研究顯示，新型抗HER2 ADC MRG002在曲妥珠單抗、TKI等藥物多線(xiàn)治療后的HER2陽(yáng)性肝轉移乳腺癌患者中，取得了60.8%的ORR和9.4個(gè)月的DoR，較傳統的化療、TKI的生存獲益明顯，且患者耐受良好，不良反應可控，有望能為該適應癥患者的后線(xiàn)治療新選擇。