EGFR為表皮生長(cháng)因子受體家族成員之一，在細胞生長(cháng)、發(fā)育和分化過(guò)程中發(fā)揮重要作用。EGFR在多種實(shí)體瘤中高表達，靶向EGFR的藥物在過(guò)去三十年里誕生出多個(gè)明星藥物。

2001年伊馬替尼的獲批，更是開(kāi)啟了小分子酪氨酸激酶抑制劑的全新時(shí)代。

由于小分子治療常會(huì )引發(fā)突變，導致治療抵抗，迭代開(kāi)發(fā)即不斷開(kāi)發(fā)新一代針對抵抗突變的EGFR抑制劑。

抗體藥物中，西妥昔單抗在2004年獲批，對結直腸癌、肺癌、鼻咽癌等有效。不過(guò)，西妥昔單抗往往也需要與化療聯(lián)用以增強療效。

作為重要的激酶靶點(diǎn)，針對EGFR的研發(fā)始終在路上。新型抗體藥物形式，尤其是雙抗與ADC成為新一代EGFR靶向藥物研發(fā)的重要工具。如前所述，旁路MET、AXL、FGFR突變也可以導致EGFR靶向治療的抵抗。因此，一些針對多條途徑的雙抗藥物EGFR/HER3、EGFR/cMET雙抗陸續走到前臺。2021年5月21日，FDA批準強生EGFR/cMET雙抗Amivantamab上市，用于治療EGFR外顯子20插入突變的非小細胞肺癌，商品名為Rybrevant。

此外，ADC的獨特作用機制，通過(guò)內吞后釋放毒素直接殺傷癌細胞，理論上對很多耐藥突變同樣有效。

事實(shí)上，針對EGFR開(kāi)發(fā)ADC藥物由來(lái)已久，艾伯維在該靶點(diǎn)即耕耘很久，先后開(kāi)發(fā)了ABBV-221、ABT-414（ADC技術(shù)與Seagen合作）等多款EGFR ADC藥物。ABBV-221、ABT-414在臨床前和早期臨床中均表現出強大的抗腫瘤活性，顯著(zhù)優(yōu)于西妥昔單抗。ABT-414采用Seagen的ADC技術(shù)，經(jīng)vc可裂解linker偶聯(lián)到MMAF毒素，抗體部分靶向EGFR CR1的一個(gè)隱藏表位，該表位在異常增殖的腫瘤細胞中暴露，因此該ADC主要聚集在腫瘤組織中。

可惜的是，艾伯維兩項ADC先后失敗，ABT-414（通用名Depatuxizumab Mafodotin）重點(diǎn)探索GBM，結果在GBM三期臨床中未達到主要終點(diǎn)，以失敗告終。

國內方面，樂(lè )普生物（MRG003）、昭華生物、恒瑞醫藥（SHR-A1307）、榮昌生物（RC68）等多家生物技術(shù)公司布局EGFR ADC，目前僅樂(lè )普生物MRG003進(jìn)入臨床研究階段。樂(lè )普生物的EGFR ADC采取創(chuàng )新的設計，高親和力/快速內吞的創(chuàng )新EGFR抗體部分和成熟且多個(gè)臨床驗證的vcMMAE ADC平臺，有合理的DAR設計。該ADC采用vc可裂解linker和MMAE毒素。

樂(lè )普生物MRG003重點(diǎn)開(kāi)發(fā)HNSCC、NPC和NSCLC適應癥，臨床試驗的納入標準為局部晚期或轉移性，經(jīng)標準治療失敗或無(wú)法獲得標準治療的患者。1b期臨床試驗中，HNSCC的總緩解率ORR達到40.0%，疾病控制率DCR達到80.0%。NPC適應癥的總緩解率ORR達到44.0%，疾病控制率DCR達到78.0%。相比之下，Keytruda二線(xiàn)治療頭頸癌的總緩解率ORR也只有18%，MRG003的初步臨床數據極具潛力。