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MRG003治療EGFR突變和驅動(dòng)基因突變陰性的晚期NSCLC患者僅2次（6周），靶病灶縮小超50%，達PR，為NSCLC后線(xiàn)治療提供新策略。

肺癌對人類(lèi)健康的威脅日益嚴重，據2020年WHO統計數據表明，我國肺癌年新發(fā)病例超81萬(wàn)，年死亡病例超71萬(wàn)，位居我國惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率之首[1]。非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常見(jiàn)的一種類(lèi)型，約占肺癌的80%-85%[2]。中國患者NSCLC的EGFR突變率高達60.0%[3]，針對晚期EGFR突變NSCLC患者，一線(xiàn)或二線(xiàn)標準治療仍以EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）為主，但是EGFR-TKI治療耐藥是NSCLC治療失敗導致腫瘤復發(fā)和疾病進(jìn)展的主要原因。而針對驅動(dòng)基因突變陰性的NSCLC患者，目前含鉑雙藥化療、免疫單藥及二者的聯(lián)合方案（聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗）是一線(xiàn)標準治療，但二線(xiàn)治療選擇及療效均非常有限[4]。因此，如何進(jìn)一步改善EGFR突變及驅動(dòng)基因突變陰性NSCLC患者的生存獲益是目前臨床面臨的重要挑戰。

新一代抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）MRG003或將為NSCLC二線(xiàn)及以上治療領(lǐng)域帶來(lái)新的突破，一項在EGFR陽(yáng)性晚期NSCLC患者中評估MRG003有效性和安全性的Ⅱ期臨床試驗中，NSCLC隊列入組的3例患者（包括EGFR突變和驅動(dòng)基因突變陰性），既往經(jīng)EGFR-TKI或化療治療長(cháng)達一年之余，疾病進(jìn)展（PD），后續接受MRG003治療僅2次（6周），靶病灶直徑總和均縮小50%以上，達部分緩解（PR），顯示出令人鼓舞的治療活性，為NSCLC后線(xiàn)治療帶來(lái)新的希望。同時(shí)也意味著(zhù)以MRG003為代表的EGFR靶向ADC藥物將為晚期NSCLC帶來(lái)新的治療變革。

病例簡(jiǎn)介及試驗入組

 
病例1患者為晚期原發(fā)性支氣管肺癌（腺癌），接受?？颂婺嵋痪€(xiàn)治療超過(guò)13個(gè)月之久，進(jìn)展（不存在T790M突變）后入組MRG003針對EGFR陽(yáng)性晚期NSCLC進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗，治療僅2次（6周），靶病灶直徑總和縮小51.1%，療效評估達PR（圖1）。

圖1. 治療前（左上：右肺上葉病灶；左下：肝臟轉移病灶）及治療后（右上：右肺上葉病灶；右下：肝臟轉移病灶）病灶變化

病例2患者為晚期右肺腺癌，接受吉非替尼一線(xiàn)治療近15個(gè)月，進(jìn)展后接受阿美替尼二線(xiàn)治療5個(gè)月余，疾病再次進(jìn)展，入組Ⅱ期臨床試驗，接受MRG003治療僅2次（6周），靶病灶直徑總和縮小50.1%，療效評估達PR（圖2）。

圖2. 治療前（左上：右肺門(mén)處病灶；左下：右側胸壁轉移瘤）及治療后（右上：右肺門(mén)處病灶；右下：右側胸壁轉移瘤）病灶變化

 
病例3患者為晚期肺鱗癌（包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E、MET外顯子14、RET或NTRK基因組異常均為陰性），接受多西他賽+順鉑（DP）方案一線(xiàn)治療，12個(gè)月后疾病進(jìn)展。隨后入組Ⅱ期臨床試驗接受MRG003治療僅2次（6周），靶病灶直徑總和縮小54.1%，療效評估達PR（圖3）。

圖3. 治療前（左）及治療后（右）右肺門(mén)處病灶變化

表1.Ⅱ期臨床試驗的3個(gè)NSCLC人群中，患者的治療及療效評估情況

病例點(diǎn)評

EGFR是EGF受體家族的跨膜受體酪氨酸激酶（RTK）。能通過(guò)促進(jìn)信號級聯(lián)反應，調節腫瘤細胞的生長(cháng)、信號傳導、分化、粘附、遷移及存活?；谄湓谀[瘤生物學(xué)中的多維作用以及在肺癌中廣泛過(guò)表達，EGFR成為肺癌領(lǐng)域開(kāi)發(fā)非常成功的治療靶標。目前，臨床上已經(jīng)開(kāi)發(fā)出多種靶向EGFR的治療藥物（EGFR-TKI、單抗等）[3]。

目前，EGFR-TKI是EGFR 突變NSCLC患者的標準治療選擇，但是獲得性耐藥成為影響患者進(jìn)一步獲益的關(guān)鍵因素。EGFR-TKI常見(jiàn)耐藥機制可能是由于在細胞質(zhì)結構域中發(fā)生EGFR突變以及小細胞轉化、C-Met、ALK及ERBB2擴增/突變等。MRG003是由樂(lè )普生物旗下的美雅珂公司研發(fā)的靶向EGFR的新型ADC藥物，具有高親和力/快速內吞的創(chuàng )新EGFR抗體部分和成熟且經(jīng)多個(gè)臨床驗證的vcMMAE ADC平臺，并且有合理的藥物抗體比（DAR）設計。其作用機制獨立于導致EGFR-TKI和抗體靶向藥物耐藥的機制?；诎邢蚵?lián)合化療的創(chuàng )新結構設計，預期MRG003能夠克服因常見(jiàn)突變導致的多種不同類(lèi)型耐藥。并且臨床前研究已經(jīng)證實(shí)MRG003針對T790M突變NSCLC腫瘤模型，具有顯著(zhù)增強的抗腫瘤活性[3]。

而針對驅動(dòng)基因突變陰性的NSCLC患者，既往以化療為主的綜合治療是主要治療方式。近年來(lái)，隨著(zhù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑及抗血管生成靶向藥物的應用，這部分患者的治療手段逐漸多樣化。但在二線(xiàn)治療中，對于既往未接受免疫治療的患者，二線(xiàn)可選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，但僅推薦納武利尤單抗、帕博利珠單抗或阿替利珠單抗。對于免疫治療有禁忌癥的患者，二線(xiàn)則推薦多西他賽或者培美曲塞，但研究表明這些療法對患者的生存改善并不理想。對于一線(xiàn)接受過(guò)免疫治療的患者，二線(xiàn)推薦聯(lián)合化療方案，但患者可能面臨化療耐藥的影響。因此，總體而言，驅動(dòng)基因突變陰性的NSCLC患者面臨的治療選擇有限，且生存獲益仍有待提高[4,5]。

在這項MRG003用于EGFR陽(yáng)性晚期NSCLC的Ⅱ期臨床試驗中，3例晚期NSCLC患者既往接受EGFR-TKI或化療，疾病進(jìn)展后序貫MRG003治療僅2次（6周）就獲得PR，療效十分顯著(zhù)，既有力驗證了MRG003能有效克服EGFR耐藥突變的治療特性，又為驅動(dòng)基因突變陰性的NSCLC患者二線(xiàn)治療提供了新的治療思路，并提示MRG003可能獨立于A(yíng)LK、ROS1、 BRAF、cMET、NTRK和KRAS狀態(tài)以及有可能在表達PD-L1的腫瘤類(lèi)型中定義新的標準治療。

MRG003是目前國內處于臨床研究階段首創(chuàng )的靶向EGFR的ADC藥物，其針對EGFR陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤進(jìn)行的I期臨床試驗即將發(fā)布于2021年歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )（ESMO）年會(huì )。并且，目前樂(lè )普生物旗下的美雅珂公司正在中國開(kāi)展MRG003單藥用于復發(fā)性或轉移性晚期頭頸部鱗癌（HNSCC）、膽道癌（BTC）及鼻咽癌（NPC）的II期臨床試驗?？偟膩?lái)說(shuō)，MRG003是EGFR陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤治療領(lǐng)域中具有重大潛力的ADC藥物，期待相關(guān)研究成果早日披露，進(jìn)一步豐富臨床治療決策。

目前該Ⅱ期臨床試驗仍在招募中，招募對象包括：存在EGFR突變并經(jīng)過(guò)相應EGFR-TKI標準一線(xiàn)或二線(xiàn)治療失敗，或者無(wú)EGFR突變經(jīng)過(guò)一線(xiàn)標準治療失敗的NSCLC患者。如果您對本臨床研究有興趣，可以聯(lián)系：

聯(lián)系電話(huà)：021-61637960

電子郵箱：office_linchuang@lepubiopharma.com

或前往以下研究中心看醫生門(mén)診，門(mén)診時(shí)間見(jiàn)下表。

*病例由湖南省腫瘤醫院鄔麟教授和湖南省直中醫院肖茂良主任提供并審閱。

參考資料：
[1]https://gco.iarc.fr/today/home
[2] 非小細胞肺癌輔助治療胸外科共識專(zhuān)家組.中國胸外科專(zhuān)家共識（ 2018版）. 中國肺癌雜志.2018.21(10):731-736.
[3] 樂(lè )普生物招股說(shuō)明書(shū)
[4]HannaNH, Schneider BJ, Temin S, et al. Therapy for Stage IV Non-Small-Cell LungCancer Without Driver Alterations: ASCO and OH (CCO) Joint Guideline Update[published online ahead of print, 2020 Jan 28]. J Clin Oncol. 2020;JCO1903022.
[5]BarnfieldPC, Ellis PM. Second-Line Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer: NewDevelopments for Tumours Not Harbouring Targetable Oncogenic Driver Mutations.Drugs. 2016 Sep;76(14):1321-36.

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文章來(lái)源：醫學(xué)界腫瘤頻道