- Global
2021年12月11日至14日，美國血液學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )順利召開(kāi)。在這次會(huì )議中，一項由北京大學(xué)腫瘤醫院宋玉琴教授牽頭的“抗CD20 ADC MRG001在復發(fā)/難治性晚期B細胞非霍奇金淋巴瘤中的劑量遞增Ia期研究”入選壁報專(zhuān)場(chǎng)，向世界同道展示了原研ADC與中國智慧的風(fēng)采，同時(shí)也完成了抗CD20藥物MRG001的國際“首秀”。
為此，我刊特邀宋玉琴教授接受專(zhuān)訪(fǎng)，為讀者詳細解讀此項研究的數據與價(jià)值，并解析B細胞淋巴瘤領(lǐng)域的治療現狀、抗CD20 ADC的研發(fā)進(jìn)展與MRG001的未來(lái)發(fā)展前景。誠邀您共賞采訪(fǎng)精要！
北京大學(xué)腫瘤醫院淋巴瘤科副主任、主任醫師、博士生導師
中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）理事
中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）抗淋巴瘤聯(lián)盟 秘書(shū)長(cháng)
北京抗癌協(xié)會(huì )淋巴血液腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì ) 主任委員
中國老年腫瘤學(xué)會(huì )淋巴血液腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì ) 副主任委員
中國老年保健協(xié)會(huì )淋巴瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì ) 副主任委員
北京醫學(xué)會(huì )腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì )常委及秘書(shū)
宋玉琴教授專(zhuān)訪(fǎng)視頻
理想成就希望，靶向CD20 ADC有望破除B細胞淋巴瘤耐藥困局
宋玉琴教授：靶向CD20的單克隆抗體在淋巴瘤治療領(lǐng)域中的應用已有20年歷史。在罹患淋巴瘤的人群中，約有三分之二為CD20陽(yáng)性的B細胞淋巴瘤患者，因此CD20無(wú)疑是前景較好的藥物研發(fā)靶點(diǎn)之一。
既往領(lǐng)域內應用經(jīng)驗最為豐富的藥物為靶向CD20的裸單抗，如利妥昔單抗等。多項臨床研究顯示，對于B細胞淋巴瘤，尤其像彌漫大B細胞淋巴瘤的治療，不論是一線(xiàn)的CHOP方案還是R-CHOP方案，都可以將患者的生存期提高15%至20%。但在臨床實(shí)踐過(guò)程中，我們發(fā)現部分患者可能因體內缺失相應靶點(diǎn)而對靶向CD20的裸單抗耐藥，大部分患者則是由于耐藥機制等原因，導致藥物療效不佳。目前多項藥物研發(fā)工作仍是針對CD20靶點(diǎn)開(kāi)展，而ADC就是其中之一。
ADC是由單克隆抗體通過(guò)連接子與化療藥物結合而成的生物制導導彈，在其進(jìn)入體內后，將精準結合CD20陽(yáng)性的B細胞淋巴瘤，從而實(shí)現理想的治療效果。MRG001的設計理念，也正在于此：通過(guò)裸單抗與化療藥物MMAE結合，在體內靶向到達CD20陽(yáng)性的腫瘤細胞，從而精準定位并殺死腫瘤。為了探索MRG001在人體的安全性和有效性，我們設計了一項劑量爬坡的Ｉa期單臂研究，以期為未來(lái)開(kāi)展的Ⅱ期臨床試驗摸索藥物有效劑量和安全劑量。這是我們這項研究的設計初衷，總體而言，目前研究基本達到了開(kāi)展的理想目標。
大膽求證謹慎研究
MRG001安全性與有效性得到有力證實(shí)
宋玉琴教授：ADC Ｉ期臨床研究階段的成敗與否主要取決于申辦方的藥物研發(fā)能力，尤其是藥物連接子的優(yōu)劣，將直接決定研究成敗。本團隊開(kāi)展的這項“抗CD20 ADC MRG001在復發(fā)/難治性晚期B細胞非霍奇金淋巴瘤中的劑量遞增Ia期研究”，按照經(jīng)典“3+3”方案設計，共入組21例復發(fā)或難治性患者，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者8例、濾泡性淋巴瘤（FL）患者12例和邊緣區淋巴瘤（MZL）患者1例。在這21例患者中，我們共設置了6個(gè)劑量組，從0.15 mg/kg到2.5mg/kg遞增。從目前初步結果來(lái)看，所有劑量組的藥物安全性均較好，這也直接體現了樂(lè )普生物的優(yōu)秀研發(fā)實(shí)力。
值得一提的是，其中1.8 mg/kg劑量組療效最佳，單藥ORR為33%，DCR為83%。對于A(yíng)DC而言，將其應用于既往對利妥昔單抗耐藥的患者，能夠達到如此令人滿(mǎn)意的療效，十分不易。
CD20靶點(diǎn)仍被看好
中國研究獲ASH大會(huì )認可
宋玉琴教授：我想其中最重要的原因，便是CD20靶點(diǎn)一直被領(lǐng)域內專(zhuān)家看好。事實(shí)上，幾乎所有B細胞淋巴瘤患者都會(huì )表達該靶點(diǎn)，因此CD20仍然是研發(fā)前景非常好的治療靶點(diǎn)。
其二，盡管既往常用的CD20裸單抗療效可觀(guān)，但部分患者卻由于耐藥性問(wèn)題而不能從中獲益。需要強調的是，耐藥并不等同于CD20靶點(diǎn)缺失。因此在這種情況下，通過(guò)轉變思路，聚焦ADC的研發(fā)，并取得了高達 33%的ORR與良好的安全性，是非常了不起的。
自首個(gè)靶向CD20的單克隆抗體問(wèn)世以來(lái)，抗CD20的治療發(fā)展經(jīng)歷了幾代更新，其中不乏有雙抗、CAR-T等熱門(mén)研究。目前在腫瘤領(lǐng)域的ADC賽道上，少有針對CD20靶點(diǎn)的研發(fā)產(chǎn)品，多數藥物為靶向CD22和CD19等靶點(diǎn)。在我看來(lái)，對于B細胞淋巴瘤的治療，關(guān)注CD20這個(gè)靶抗原是非常合適的。
到目前為止，僅有幾款靶向CD20的ADC在開(kāi)展相關(guān)研究，而MRG001就是其一。相對而言，MRG001研發(fā)速度較快，臨床試驗開(kāi)展順利，這是樂(lè )普生物研發(fā)團隊的努力成果，令MRG001走在了進(jìn)展較快的ADC賽道上。除此之外，研究者們的通力合作更是促成了今天的天時(shí)、地利、人和。而要將MRG001推向臨床應用，還有很長(cháng)的路要走。
未來(lái)可期，砥礪同行
MRG001價(jià)值還需不斷探索
宋玉琴教授：Ｉa期研究進(jìn)展非常順利，這是整個(gè)團隊，包括樂(lè )普生物與研究人員傾力付出的所獲成果。在這里，我要特別感謝所有參加研究的研究者們，尤其是郭曄教授與王昭教授。但這僅僅是個(gè)開(kāi)始，Ｉa期研究的初衷為考察藥物安全性，試驗的順利完成再次地證明了樂(lè )普生物的研發(fā)實(shí)力和MRG001的可靠性。我們將選定1.8 mg/kg劑量組作為下階段的安全、有效劑量，目前正在開(kāi)展的劑量擴展研究，希望能夠入組更多患者，讓更多患者從中獲益。隨后，團隊還將開(kāi)展Ⅱ期注冊研究，期望助推MRG001的早日上市。
另外，該研究的目標人群為既往對利妥昔單抗耐藥的患者，而MRG001與利妥昔單抗同屬抗CD20類(lèi)藥物，若要達到更好療效，無(wú)疑會(huì )面臨巨大考驗。未來(lái)，MRG001可能會(huì )與其他藥物聯(lián)用，在CD20陽(yáng)性的復發(fā)/難治性B細胞淋巴瘤患者中實(shí)現1+1＞2的治療效果，而這也正是我們的長(cháng)遠研究目標。
